La clave para la formación de un poderoso antibiótico ahora está clara

Una poderosa clase de antibióticos llamados carbapenémicos pueden eludir la resistencia a los antibióticos gracias a una cadena particular de átomos en su estructura. Ahora, un equipo de investigadores de Penn State y la Universidad Johns Hopkins ha obtenido imágenes de una enzima involucrada en la creación de esta cadena para comprender mejor cómo se forma, y ​​tal vez replicar el proceso para mejorar los futuros antibióticos. Un documento que describe el proceso aparece el 2 de febrero. 2 en el diario Naturaleza.

Los carbapenémicos son antibióticos potentes de amplio espectro que se producen de forma natural y que pertenecen a un grupo más grande llamado antibióticos betalactámicos, que también incluye la penicilina. Los carbapenémicos a menudo se usan como último recurso para tratar infecciones bacterianas, incluida la neumonía bacteriana adquirida en el hospital y asociada a ventiladores, un problema creciente durante la pandemia de COVID-19. Ciertos carbapenémicos tienen una cadena lateral que incluye dos o tres grupos metilo, un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno, que les ayudan a frustrar la resistencia a los antibióticos.

«En muchos casos, las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antibióticos betalactámicos al degradar una estructura en el antibiótico llamada ‘anillo betalactámico’, lo que lo vuelve ineficaz», dijo Squire Booker, bioquímico de Penn State, convicto del Howard Hughes Medical Institute y autor del artículo. «Pero la adición de los grupos metilo en la cadena lateral evita esta degradación, lo que convierte a los carbapenémicos en herramientas clínicas poderosas. En este estudio, obtuvimos imágenes de una proteína llamada TokK que sabemos que facilita la síntesis de la cadena lateral para reconstruir los pasos químicos iniciales en este proceso.»

TokK es un tipo de enzima radical SAM (S-adenosilmetionina) que participa en el proceso de metilación, agregando un grupo metilo. En este caso, TokK ayuda a facilitar la adición de tres grupos metilo al antibiótico, construyendo la cadena lateral que es tan crítica en este antibiótico.

Los investigadores descubrieron que, como la mayoría de las enzimas SAM radicales, TokK primero usa uno de sus grupos de hierro y azufre para convertir una molécula SAM en un «radical libre», que impulsa la reacción. El radical luego toma un átomo de hidrógeno del antibiótico en construcción. Luego, TokK dona un grupo metilo de una parte de su estructura llamada metil-cobalamina al lugar vacante en el antibiótico donde se eliminó el hidrógeno. Este proceso de metilación se repite tres veces y finalmente produce la cadena lateral con tres grupos metilo.

«TokK actúa como un andamio en este proceso, reuniendo la metil-cobalamina, una molécula SAM y el antibiótico en una posición ideal para que ocurra la transferencia del grupo metilo», dijo Hayley Knox, estudiante de posgrado en Penn State y profesora. autor del artículo. «El segundo grupo metilo en realidad se une mucho más rápido de lo que esperaríamos en función de la energía. Creemos que esto se debe a que los componentes ya están muy bien alineados desde el primer paso».

La cobalamina, también conocida como vitamina B12, ayuda a facilitar una variedad de reacciones impulsadas por enzimas. Sin embargo, este tipo de «química de radicales» es poco común en las reacciones conocidas en las que interviene la cobalamina, lo que sugiere que la cobalamina puede desempeñar un papel diferente al previsto en muchas reacciones.

«Por lo general, pensamos que la metilcobalamina está involucrada en lo que llamamos ‘química polar’ en lugar de ‘química radical'», dijo Booker. «Pero aquí encontramos que TokK, y creemos que muchas otras enzimas SAM radicales dependientes de cobalamina, usan química radical. Resulta que la cobalamina es mucho más versátil de lo que habíamos apreciado anteriormente».

Esta mejor comprensión de cómo se crea la cadena lateral en los carbapenémicos podría proporcionar información importante sobre cómo replicar este proceso y mejorar potencialmente los antibióticos.

«Múltiples metilaciones por una enzima SAM radical son inusuales, aunque no se distinguen, y han creado una ‘biblioteca’ de variantes de dos y tres carbonos del núcleo de carbapenem en la naturaleza», dijo Craig Townsend, profesor de química de Alsoph H. Corwin en Johns Hopkins y autor del artículo. «Dos grupos metilo pueden ser óptimos para la actividad antibiótica, pero uno se pregunta si la ingeniería de TokK para incorporar cuatro o más de estos grupos podría conducir a mejoras adicionales en la batalla contra la resistencia bacteriana».

Booker es profesor de Química y de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Evan Pugh y titular de la Cátedra Eberly Distinguished Family en Ciencias en Penn State. Además de Booker, Knox y Townsend, el equipo de investigación incluye a Amie Boal, profesora asociada de química y bioquímica y biología molecular en Penn State, y Erica Sinner, estudiante de posgrado en Johns Hopkins.