Un factor de crecimiento clave protege el intestino de la enfermedad inflamatoria intestinal

Una proteína del factor de crecimiento producida por células inmunes raras en el intestino puede proteger contra los efectos de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), según un nuevo descubrimiento de los investigadores de Weill Cornell Medicine.

En su estudio, publicado en enero. 31 en Inmunología de la naturaleza, los investigadores encontraron que el factor de crecimiento, HB-EGF, se produce en respuesta a la inflamación intestinal por un conjunto de células inmunorreguladoras llamadas ILC3. Estas células inmunitarias residen en muchos órganos, incluidos los intestinos, aunque se sabe que su número se reduce en los intestinos inflamados de los pacientes con EII.

Los investigadores demostraron en experimentos con ratones que este factor de crecimiento puede contrarrestar poderosamente los efectos nocivos de un impulsor clave de la inflamación intestinal llamado TNF. Al hacerlo, las ILC3 protegen las células que recubren el intestino cuando, de lo contrario, morirían y provocarían una brecha en la barrera intestinal.

«Hemos descubierto una nueva vía celular que es esencial para proteger contra la inflamación intestinal. Este descubrimiento podría conducir a una mejor comprensión de la patogénesis de la EII y nuevas estrategias para tratar esta enfermedad», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Gregory Sonnenberg, profesor asociado de microbiología e inmunología en medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología y científico del Instituto Jill Roberts para la Investigación de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal en Weill Cornell Medicine.

La EII, una categoría de enfermedades que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, presenta inflamación intestinal crónica y muchos efectos secundarios potenciales, como la artritis y el cáncer colorrectal. La condición parece ser bastante común en los Estados Unidos; un estudio basado en una encuesta realizado por investigadores de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en 2015 sugirió que más del 1 por ciento de la población de EE. UU., más de tres millones de personas, vivía con EII. Los tratamientos actuales ayudan a algunos pero no a todos los pacientes.

Dr. Sonnenberg y su laboratorio han descubierto en estudios recientes que las ILC3 juegan un papel dañino en la protección del intestino contra la inflamación y se agotan en pacientes humanos que tienen EII o cáncer de colon. En el nuevo estudio, el equipo buscó una comprensión más precisa de cómo las ILC3 luchan contra los efectos inflamatorios de la EII.

Los investigadores en un conjunto inicial de experimentos recrearon una condición similar a la EII en ratones utilizando altas dosis de una proteína inmune inflamatoria llamada TNF, un importante impulsor de la inflamación en la EII y el objetivo de algunas terapias para la EII. Descubrieron en estos experimentos que las ILC3 protegen fuertemente el revestimiento intestinal de los ratones del daño inflamatorio inducido por TNF: los ratones que carecían de ILC3 sufrieron un daño significativamente peor.

Estudios anteriores han sugerido que las ILC3 ayudan a proteger el intestino, al menos en parte, al producir una proteína inmune llamada IL-22, que promueve la función de barrera intestinal. Sin embargo, los experimentos con ratones en el nuevo estudio indicaron que el efecto protector intestinal de las ILC3 contra el TNF funciona independientemente de la IL-22.

Usando una técnica relativamente avanzada llamada secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores finalmente se concentraron en el mecanismo del efecto protector de las ILC3: la proteína del factor de crecimiento HB-EGF, que demostraron que podría mantener vivas las células del revestimiento intestinal en presencia de exceso de TNF.

El equipo encontró que los ILC3 son los productores dominantes de HB-EGF en el intestino. Pudieron identificar la cascada de factores de señalización que se produce aguas abajo de TNF y hace que ILC3 active la producción de HB-EGF, y observaron la misma cascada en ILC3 humanos, lo que indica que estos hallazgos no son solo específicos de ratones. Los investigadores también confirmaron a partir de análisis de tejido intestinal de pacientes con EII que las ILC3 productoras de HB-EGF se reducen en áreas de inflamación intestinal.

Los hallazgos revelan un mecanismo clave que el intestino usa normalmente para protegerse de la inflamación dañina y sugiere que la pérdida de ILC3 es al menos una de las razones por las que este mecanismo falla en la EII.

«Identificar la importancia de esta vía es un buen primer paso, y ahora estamos pensando en cómo podríamos manipular esta vía para beneficiar a los pacientes con EII», dijo el Dr. dijo Sonnenberg.

La pérdida de ILC3 en el intestino con EII plantea un desafío para el desarrollo de soluciones terapéuticas que dependan de las ILC3, anotó. Además, aunque el factor de crecimiento HB-EGF por sí solo podría ser terapéutico, incluso si se agotan las ILC3, el HB-EGF se ha relacionado con el crecimiento más rápido de una variedad de cánceres.

«Nuestra investigación en curso está cuestionando el papel de esta vía ILC3 y HB-EGF en el desarrollo del cáncer de colon relacionado con la inflamación crónica», dijo el primer autor del estudio, el Dr. Lei Zhou, asociado postdoctoral en el laboratorio de Sonnenberg. «Será importante delinear los mecanismos celulares y moleculares exactos mediante los cuales esta nueva vía coordina la salud intestinal, la inflamación y el cáncer antes de seguir adelante con su manipulación como estrategia terapéutica».