El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, una división de los Institutos Nacionales de Salud, otorga a Perislav Zlokovic, MD, PhD, director del Instituto Neurogenético Zilkha, y Arthur W. Toga, PhD, director del Instituto de Informática y Neuroimagen Mark and Mary Stevens de la USC ( Stevens INI), $16,1 millones Para continuar la investigación sobre el papel que juega el deterioro vascular en el desarrollo de la demencia y la enfermedad de Alzheimer.
Cada vez hay más pruebas de que el sistema nervioso vascular desempeña un papel importante en el deterioro cognitivo temprano. Esta subvención nos permite continuar con una importante investigación sobre cómo los cambios en la barrera hematoencefálica y el flujo sanguíneo interactúan con la patología beta amiloide y tau para causar cambios estructurales y funcionales en el cerebro, lo que lleva al deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer temprana.
Perislav Zlokovic, Presidente y Profesor de Fisiología y Neurociencias, Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California
Hace más de 30 años, Zlokovic fue uno de los primeros en sugerir que los defectos en la barrera hematoencefálica, que evita que las sustancias nocivas de la sangre pasen al tejido cerebral, podrían ser la causa subyacente temprana de la mayoría de los trastornos cognitivos, en lugar de la causa subyacente. causa. Acumulación de placa beta-amiloide, que durante mucho tiempo ha sido el foco de la investigación de la enfermedad de Alzheimer. Con este premio, él y sus colegas pueden probar esta supuesta hipótesis neurovascular.
«Este trabajo se basará en nuestro trabajo anterior, que ha demostrado que las personas pueden desarrollar un deterioro cognitivo leve, independientemente de la beta-amiloide y la tau, si la barrera hematoencefálica está dañada», dijo Zlokovic.
Documentar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer
La financiación permitirá al equipo de investigadores lanzar estudios longitudinales que comparen el progreso de más de 400 personas con una variante genética que las pone en alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer; Conocido como apolipoproteína E4 (APOE4) -; Con más de 450 personas diagnosticadas con APOE3, un tipo diferente que las hace menos propensas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Alrededor del 75 % de los participantes no tendrá impedimentos cognitivos al comienzo del estudio y alrededor del 25 % solo tendrá un deterioro leve. Los investigadores lo seguirán durante cinco años, rastreando los cambios en la barrera hematoencefálica, el flujo sanguíneo y la estructura y función del cerebro mientras los participantes monitorean el deterioro cognitivo, utilizando neuroimágenes y biomarcadores moleculares que indican disfunción vascular, desarrollados por Zlokovic, y tecnología avanzada de imágenes cerebrales. desarrollado por Toga.
«El uso de un escáner de imágenes por resonancia magnética (IRM) de muy alto campo ha cambiado nuestra comprensión de cómo las áreas del cerebro llenas de líquido, y los espacios que rodean los vasos, afectan la salud del cerebro. Aquí en Stevens INI, hemos utilizado con éxito esta imagen avanzada para facilitar los avances, incluido El papel central del espacio perivascular en los cambios cerebrales asociados con el envejecimiento, incluidos los trastornos neurodegenerativos. “Nuestras capacidades de imágenes nos han permitido crear una evaluación multimodal del papel del sistema nervioso en el deterioro cognitivo, un programa de investigación integral sobre los espacios perivasculares y varias investigaciones detalladas sobre cómo viaja el líquido a través del cerebro, incluso a través de la barrera hematoencefálica. Me complace recibir esta financiación para continuar con nuestro trabajo en asociación con el Dr. Zlokovic”.
Los investigadores esperan que el trabajo conduzca a una mejor comprensión de la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer y a identificar las mejores intervenciones para las diferentes etapas de la enfermedad.
Tratamientos de prueba en el laboratorio.
Al mismo tiempo, el equipo llevará a cabo una investigación de laboratorio complementaria utilizando ratones modificados genéticamente para portar variantes del gen APOE humano para ayudar a documentar los cambios en el cerebro que conducen al deterioro cognitivo y probar un posible tratamiento.
El tratamiento es una enzima neuroprotectora experimental desarrollada conjuntamente por el equipo de Zlokovic, en colaboración con John Griffin, PhD, del Instituto de Investigación Scripps, llamada 3K3A-APC, una forma diseñada de proteína C activada humana. Los investigadores la probarán en ratones modificados. . Para ver si puede proteger la integridad de la barrera hematoencefálica y prevenir el deterioro cognitivo. Además, esperan examinar si este tipo de intervención es eficaz ante los primeros signos de deterioro vascular o en etapas posteriores de la enfermedad en modelos de ratón que también contienen amiloide beta y tau. El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) recientemente otorgó fondos para un ensayo clínico fundamental de fase 3 de 3K3A-APC en pacientes con accidentes cerebrovasculares, dirigido por Patrick Layden, profesor de fisiología y neurociencia en el Instituto Neurogenético Zilkha.
«Esperamos que los resultados de esta investigación nos lleven eventualmente a nuevos tratamientos para las personas con el gen APOE4», dijo Zlokovic.
Convertir biomarcadores en un análisis de sangre para la enfermedad de Alzheimer
Continúan mejorando biomarcadores moleculares clave, agregó Zlokovic, y espera descubrir eventualmente biomarcadores que puedan detectarse en la sangre, haciendo que el proceso de identificación de personas en riesgo de enfermedad de Alzheimer sea más fácil y accesible.
«Hemos buscado muchas vías de investigación que se complementan entre sí», dijo Zlokovic. «Creemos que esta investigación contribuirá a nuevos hallazgos importantes sobre la patogenia del deterioro cognitivo y también conducirá al desarrollo de nuevos tratamientos importantes para el deterioro cognitivo, la demencia y la enfermedad de Alzheimer».
