Un estudio de investigación encontró una forma de reactivar poderosas células inmunes para tratar el cáncer

El Estudio de Investigación del Cáncer de Ludwig ha descubierto cómo revivir un subconjunto potente pero funcionalmente inactivo de células inmunes anticancerígenas que a menudo se encuentran dentro de los tumores para tratar el cáncer.

Dirigido por Ping-Chih Ho de Ludwig Lausanne y Li Tang de la Polytechnique Fédérale de Lausanne, el estudio describe cómo un factor inmune conocido como interleucina-10 coordina la restauración funcional de linfocitos T infiltrantes de tumores (TIL) «permanentemente debilitados», que hasta ahora han demostrado ser ineficaces e impermeables a la estimulación mediante inmunoterapias. También demuestra que este agente, cuando se usa en combinación con terapias celulares, puede eliminar tumores en modelos de ratón con melanoma y cáncer de colon. Los resultados se informan en la edición actual de Inmunidad de la naturaleza.

«Hemos descubierto, por primera vez, que los TIL que debilitan permanentemente pueden regenerarse directamente para que se restaure su actividad anticancerígena eficaz, y que esta regeneración se realiza mediante la reprogramación metabólica de las células inducidas por la interleucina-10», dijo Hu. , miembro asociado del Instituto de Investigación del Cáncer Ludwig, Lausana.

Privados de oxígeno y nutrientes vitales dentro de los tumores, los TIL que son más capaces de matar las células cancerosas generalmente son empujados a un estado obstinado de letargo conocido como agotamiento. Investigaciones recientes han identificado dos tipos distintos de TIL debilitantes. Uno de ellos, conocido como TIL «debilitadores de precursores», puede reconocer células cancerosas con una eficacia nominal y proliferar en respuesta al bloqueo inmune de PD-1. Pero sus descendientes, los TIL «definitivamente agotados», están mejor equipados para detectar y destruir las células cancerosas. Sin embargo, están funcionalmente discapacitados, sujetos a la autodestrucción y completamente incapaces de propagarse.

«Incluso el bloqueo de PD-1 no puede restaurar permanentemente la función de los TIL agotados», dijo. «De hecho, muchos pacientes no responden al bloqueo de PD-1 porque sus tumores carecen de la cepa debilitante de TIL y solo han agotado los TIL. Es por eso que los investigadores están buscando formas de reactivar las células T que debilitan permanentemente para el tratamiento del cáncer».

Tres líneas de evidencia impulsaron el estudio actual. Primero, él y su equipo recientemente aparecer Los TIL agotados pueden reactivarse de manera permanente y funcional al restaurar la salud de sus mitocondrias, los orgánulos en forma de frijol en las células que generan energía y ayudan a regular el metabolismo. En segundo lugar, la IL-10 es conocida por su capacidad para estimular las respuestas inmunitarias contra el cáncer y se probó como tratamiento para el cáncer de pulmón en los primeros ensayos clínicos, aunque con resultados mixtos. Finalmente, se descubrió recientemente que la IL-10 restaura la aptitud mitocondrial y reprograma el metabolismo de las células inmunes conocidas como macrófagos.

Él y sus colegas se preguntaron si la IL-10 también podría afectar a los TIL que debilitan permanentemente.

Para averiguarlo, agregaron una versión personalizada y de larga duración de IL-10 (IL-10 / Fc) a la terapia de células adoptivas (ACT) (infusión de células T dirigidas al tumor para tratar el cáncer) y probaron la combinación en un ratón. modelo de melanoma. El tratamiento aumentó el número y las funciones de los TIL de forma permanente y dio como resultado la regresión del tumor y el tratamiento en el 90% de los ratones tratados, en comparación con regresiones limitadas con IL-10 / Fc solo y no con ACT solo. En particular, el 80% de los ratones supervivientes desarrollaron una memoria inmunitaria del cáncer y rechazaron espontáneamente los mismos tumores implantados después de dos meses de tratamiento.

«Esto indica que si se agrega IL-10 a ACT, podría conferir protección a largo plazo contra el crecimiento del cáncer», dijo Hu.

Los investigadores también probaron IL-10 / Fc en células CAR-T diseñadas para atacar células cancerosas con marcadores moleculares específicos. Células CAR-T tratadas con IL-10 / Fc causadas por el tratamiento completo de aproximadamente el 90% de los ratones implantados con tumores de cáncer de colon.

Ho, Tang y sus colegas encontraron que IL-10 / Fc funciona específicamente en los TIL debilitantes terminales, no en los TIL agotados por precursores. También han demostrado que reprograma permanentemente el metabolismo de los TIL agotados, comenzando con el proceso que utilizan para extraer energía de los nutrientes. Esto, a su vez, conduce a cambios radicales en sus programas de expresión génica, lo que lleva a la reactivación y reproducción funcional. IL-10 / Fc tuvo el mismo efecto sobre los TIL humanos y también sobre las células CAR-T.

«Con IL-10, hemos restablecido el programa de generación de energía para los soldados más agotados para la respuesta inmune contra el cáncer y restaurar su capacidad para matar las células cancerosas», dijo Hu.

Los investigadores ahora están estudiando los mecanismos exactos por los cuales la reprogramación metabólica altera los patrones de expresión génica en TIL permanentemente deteriorados. También están realizando estudios preclínicos para avanzar en la aplicación de sus hallazgos al tratamiento del cáncer humano.