Las mutaciones de ADN son esenciales para el rápido desarrollo de un grupo de células inmunitarias productoras de anticuerpos llamadas células B que pueden reconocer colectivamente una gran cantidad de objetivos específicos. Pero ese proceso puede salir mal en personas que tienen una mutación en un gen llamado SETD2, que conduce a un tipo agresivo de leucemia, según un estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine.
El estudio, publicado el 20 de abril en Descubrimiento del cáncerencontró que una mutación en una de las dos copias de SETD2 en las células B puede conducir a la proliferación de células que no reparan fácilmente el ADN mutado, causando un tipo agresivo de cáncer llamado linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
«Sin embargo, cuando dos copias de este gen mutan en una célula cancerosa, es letal para la célula, lo que sugiere que los medicamentos que se dirigen a SETD2 pueden proporcionar una opción de tratamiento eficaz para este tipo de linfoma», dijo el investigador principal, el Dr. Ari Melnik. Profesor de Hematología y Oncología en la División de Hematología y Oncología Clínica de la Familia Gebru y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Mayer en Weill Cornell Medicine.
Los investigadores encontraron previamente que la mutación SETD2 ocurre de manera desproporcionada en DLBCL en personas de ascendencia africana.
«Los resultados apuntan a una posible intervención terapéutica para estos pacientes, que de otro modo no tienen buenas opciones», dijo el Dr. Melnick. Esta estrategia ahora se está probando en un ensayo clínico de fase I.
El linfoma difuso de células B grandes se desarrolla en los ganglios linfáticos de humanos, perros y algunos otros mamíferos. Para comprender las razones detrás de esto, el autor principal, el Dr. Wilfried Leung, examinó las células B de ratones modificados genéticamente para que carecieran de una sola copia de SETD2. Comenzó a estudiar como candidato a doctorado en el laboratorio de la Dra. Christy Richards, quien fue profesora asociada en una cita conjunta en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell y Weill Cornell Medicine. Su laboratorio ha estudiado el cáncer en humanos y caninos para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos potenciales. El Dr. Leung se unió al laboratorio del Dr. Melnick para completar el trabajo después de que el Dr. Richards muriera de cáncer de mama en 2019.
Por lo general, durante la producción de células B, dijo el Dr. Leung, ocurren varias mutaciones para producir las células especializadas necesarias para combatir una infección en particular.
Las células B deben poder cambiar y mutar genes de anticuerpos para crear nuevos anticuerpos que protejan contra un nuevo tipo de patógeno”.
Dr.. Ari Melnick, primer autor
SETD2 proporciona la capacidad del genoma para detectar el ADN dañado al agregar etiquetas químicas a las proteínas de soporte del ADN llamadas histonas, monitoreando así la integridad del ADN, dijo el coautor principal, el Dr. Christopher Mason, codirector de WorldQuant for Quantitative Initiative. Predicción y Profesor de Fisiología y Biofísica en Weill Cornell Medicine. Sin dos copias de SETD2, las células pierden la capacidad de detectar y reparar el daño del ADN. Como resultado, las mutaciones se acumulan sin control y las células comienzan a crecer sin control.
«Hemos encontrado una nueva forma en que el cáncer se forma dentro de las células B», dijo el Dr. Profesor de Neurología en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell Medicine.
Los experimentos también revelaron que dos copias mutadas de SETD2 son letales para las células cancerosas, lo que sugiere que los medicamentos que se dirigen a SETD2 pueden ser una opción de tratamiento eficaz para las personas con este tipo de cáncer. Afortunadamente, una compañía farmacéutica ya ha creado un inhibidor de SETD2 que se encuentra en ensayos clínicos para pacientes con linfomas y mielomas múltiples. El laboratorio del Dr. Mason también está estudiando si los tratamientos que se dirigen a los mecanismos de reparación controlados por SETD2 podrían proporcionar una opción de tratamiento adicional.
«Este estudio nos acerca a la medicina de precisión para un tipo de cáncer que afecta de manera desproporcionada a las personas de ascendencia africana», dijo el Dr. Mason. Los investigadores dijeron que esto es particularmente importante porque la mayoría de las investigaciones sobre el cáncer se han centrado solo en las poblaciones europeas y asiáticas.
el doctor dijo «Es su gran agradecimiento que este estudio sea importante para abordar estas disparidades de salud».
fuente:
Referencia de la revista:
Leung, y . et al. (2022) La eficacia única de SETD2 mejora las transformaciones somáticas AICDA asociadas al centro germinal para estimular la linfogénesis de células B. Descubrimiento del cáncer. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1514.
