Posibles mecanismos del SARS-CoV-2 para inducir daño en el ADN

Posibles mecanismos del SARS-CoV-2 para inducir daño en el ADN

En una revisión reciente publicada en Investigación de mutaciones / Reseñas en investigación de mutacionesEn este estudio, los investigadores describieron los mecanismos potenciales de los coronavirus que pueden conducir al daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la posible relación entre la actividad del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y tales mecanismos.

estancia: El papel potencial de COVID-19 en causar daño al ADN. Haber de imagen: FOTOGRIN/Shutterstock

antecedentes

Los pacientes con coronavirus 2019 (COVID-19) pueden desarrollar linfofobia, niveles elevados de alanina aminotransferasa y proteína C reactiva (PCR) y cambios pulmonares. Los casos prolongados de COVID han aumentado y se han informado síntomas de COVID-19 independientemente de la gravedad de COVID-19. El SARS-CoV-2 puede volverse endémico en humanos, por lo que es esencial comprender las consecuencias a largo plazo del COVID-19.

En la revisión actual, los investigadores exploraron el papel del SARS-CoV-2 en causar daños en el ADN, lo que podría contribuir a las consecuencias a largo plazo de la COVID-19 en humanos.

Aspectos clave de la biología del SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 es altamente homólogo al coronavirus de murciélago RaTG13, y el ligando de unión al receptor (RBM) de la proteína de punta (S) del SARS-CoV-2, que reconoce el receptor 2 de la enzima convertidora de angiotensina humana (ACE2), comparte alta similitud con pangovirus coronario. Esto indica que el SARS-CoV-2 puede haber surgido de la recombinación entre los coronavirus de pangolín y murciélago.

El genoma del SARS-CoV-2 consta de marcos de lectura abiertos 1a y 1b (ORF1a y ORF1b), que se traducen en dos moléculas polipeptídicas, cuya escisión da como resultado la formación de proteínas no estructurales (nsp). Además, el ARN del SARS-CoV-2 sirve como molde para la replicación viral mediada por nsp12 de la ARN polimerasa (RdRp).

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El SARS-CoV-2 S1 RBM se une al ACE2 del huésped, después de lo cual se produce la endocitosis viral y la fusión de la membrana del SARS-CoV-2 con la membrana celular, lo que da como resultado la liberación intracelular del SARS-CoV-2. La escisión de la proteína S por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) facilita la endocitosis. La fusión de membranas libera el ARN genómico (ARNg) del SARS-CoV-2 en el citosol, lo que facilita la replicación del genoma del SARS-CoV-2.

Formas directas de posible infección de ADN con el virus Corona

Los coronavirus relacionados con Nsp13, como el SARS-CoV y el virus de la bronquitis infecciosa (IBV), alteran la actividad de la polimerasa de ADN, lo que provoca tensión en la horquilla de replicación del ADN, daño en el ADN, histona y H2AX (un miembro de la familia de histonas X H2A) y detención del ciclo celular. Es importante destacar que nsp13 de SARS-CoV y SARS-CoV-2 son similares en un 99,8 %, lo que indica que este mecanismo podría ser inducido de manera similar por el nuevo SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 provoca una sobreexpresión de ATR (ataxia-telangiectasia y asociada a Rad3) y CHK1 (punto de control 1 de la quinasa) y acortamiento de los telómeros.

El gen supresor de tumores p53 regula principalmente el ciclo celular, la estabilidad genómica y la inhibición de la replicación viral. La proteína Nsp3 codificada por el SARS-CoV, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el coronavirus humano (HCoV)-NL63 promueve la degradación y la desregulación de p53. Cabe señalar que el nsp3 del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 son similares, y el grado de desregulación de p53 también puede ser similar entre virus. La degradación de p53 puede dar lugar a la desregulación del gen APOBEC3B (ARNm de la subunidad B inducible) y de las enzimas citidina desaminasa, lo que provoca inestabilidad genómica.

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La proteína nuclear SARS-CoV(N) estimula la sobreexpresión de ciclooxigenasa-2 (COX2) en las células pulmonares y contribuye a la transcripción y unión de NF-κB (factor nuclear kappa). B) y C/EBP (CCAATproteínas de unión a potenciadores) Regiones de unión al promotor de COX2. COX2 mejora la inestabilidad genómica y la lesión del ADN mediante la inducción de enfoques de ADN y afecta la expresión celular de glutatión. Además, la COX2 conduce a la producción de prostaglandina E2, que potencia un estado proinflamatorio y puede exacerbar las condiciones prooxidativas e inducir daños en el ADN.

La proteína Nsp1 puede interactuar con las subunidades α de la ADN polimerasa, alterando así la síntesis de ADN y la regulación del ciclo celular, y puede afectar los procesos de reparación del ADN. Además, se ha descubierto que Nsp13 del SARS-CoV-2 interactúa con varias proteínas del centrosoma y la interrupción de la duplicación y/o la estructura del genoma puede provocar inestabilidad genómica al facilitar las vías aneugénicas, lo que lleva a cambios en la estructura y el número de cromosomas.

Métodos indirectos de posible infección del ADN por SARS-CoV-2

La gravedad de COVID-19 se caracteriza por la sobreexpresión de interleucina-6 (IL-6) y niveles de CRP. Los altos niveles de PCR se han asociado con un mayor daño oxidativo en el ADN de personas con obesidad, psoriasis, obesidad, trastornos cardiovasculares y cáncer de páncreas. La inflamación crónica y anormal también conduce a la hipersecreción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las personas con infección grave por SARS-CoV-2 tienen un estado proinflamatorio y prooxidante.

En individuos infectados con SARS-CoV-2, los niveles de glutatión sérico y los niveles de tiol total disminuyen. Por el contrario, la catalasa superóxido dismutasa (SOD) y el malondialdehído (asociado con la peroxidación de lípidos y el estrés oxidativo) y los niveles redox totales aumentan con una regulación positiva significativa o un aumento en la expresión del gen prooxidante, principalmente como los genes protectores de la mieloperoxidasa (MPO).

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El aumento de los niveles de estrés oxidativo puede conducir a varios tipos de lesiones en el ADN, como rupturas en cadenas simples y dobles de ADN, entrecruzamiento de ADN y proteínas, y la formación de varios productos de oxidación de bases y azúcares que constituyen el ADN, en orden, por ejemplo, para generar especies oxidantes de guanina (GOS).

En conjunto, los resultados destacan el potencial del SARS-CoV-2 para alterar los mecanismos de reparación del ADN, inducir daños en el ADN e inducir estrés oxidativo en las células humanas, y muestran que la COVID-19 podría ser una enfermedad multisistémica que puede tener efectos prolongados. efectos a largo plazo longevidad en los órganos afectados.

Custodia Zayas

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