Reloj diario en insuficiencia cardiaca

La arritmia circadiana, que cambia naturalmente durante un período de 24 horas, se ha relacionado con la enfermedad cardíaca, pero no está claro cómo conduce a la afección. Un equipo de investigación del Baylor College of Medicine and Collaborating Institutions ha investigado la función de la proteína Rev-erbα, un componente clave del reloj circadiano, en el desarrollo de enfermedades cardíacas en modelos animales y pacientes humanos.

El equipo informa en la revista. Rotación Ese Rev-erbα en los cardiomiocitos media un ritmo metabólico normal que permite que las células prefieran la grasa como fuente de energía durante el período de descanso del animal, durante el día para los ratones. La eliminación de Rev-erbα interrumpe este ritmo, reduce la capacidad de los cardiomiocitos para usar la grasa en reposo y conduce a una miocardiopatía dilatada progresiva e insuficiencia cardíaca fatal.

«Estudiamos cómo el gen Rev-erbα/afectó el metabolismo cardíaco al atacarlo específicamente en cardiomiocitos de ratón», dijo el coautor Dr. Zheng Sun, profesor asociado en el Departamento de Endocrinología, Diabetes, Metabolismo y Biología Molecular. . «La deficiencia del gen resultó en un daño cardíaco progresivo que condujo a una insuficiencia cardíaca».

Para descubrir cómo Rev-erbα/ mediaba sus efectos, el equipo analizó la expresión de genes y proteínas y un panel completo de metabolitos y lípidos, tanto durante las horas de vigilia como de sueño. Descubrieron que el gen Rev-erbα/ se expresa en gran medida solo durante las horas de sueño y su actividad está relacionada con el metabolismo de las grasas y los azúcares.

“El corazón responde de manera diferente a las diferentes fuentes de energía, según la hora del día”, explica el coautor, el Dr. “En la fase de reposo, que es para los humanos de noche y para los ratones de día, el corazón utiliza los ácidos grasos liberados de las grasas como principal fuente de energía, y en la fase activa, que es de día para las personas y de noche. para las ratas, el corazón tiene cierta resistencia a los carbohidratos de la dieta y encontramos que sin Rev-erbα/, los corazones tienen defectos metabólicos que limitan el uso de ácidos grasos en reposo, y hay un uso excesivo de azúcar en la fase activa”.

«Sospechábamos que cuando los corazones Rev-erbα/knockout no pueden quemar ácidos grasos de manera eficiente en la fase de reposo, no tendrán suficiente energía para pulsar. Es probable que esta falta de energía provoque cambios en el corazón que conduzcan a una miocardiopatía dilatada progresiva». ”, dijo Sun. Miembro del Centro Oncológico Integral Dan L. Duncan.

Para probar esta hipótesis, los investigadores determinaron si restaurar el desequilibrio en la utilización de ácidos grasos mejoraría la condición.

«Sabemos que la utilización de ácidos grasos puede controlarse mediante vías metabólicas de detección de lípidos. Presumimos que si alimentamos a ratones knockout con Rev-erbα/más grasa, tal vez se activen las vías de detección de lípidos, evitando el desequilibrio y, por lo tanto, el corazón». explicó Sun. Será capaz de extraer energía de la grasa.

Los investigadores alimentaron a los ratones Rev-erbα/knockout con una de dos dietas ricas en grasas. Una dieta era principalmente alta en grasas. La otra es una dieta alta en grasas/alta en sacarosa, similar a las dietas humanas que promueven la obesidad y la resistencia a la insulina. «La dieta alta en grasas y sacarosa alivió parcialmente los defectos cardiacos, pero la dieta alta en grasas no», dijo Son.

«Estos hallazgos respaldan que un defecto metabólico que impide que las células cardíacas usen ácidos grasos como combustible causa la mayoría de las disfunciones cardíacas que vemos en ratones Rev-erbα/fuera de rango. Es importante destacar que también mostramos que corregir el desequilibrio metabólico puede ayudar a mejorar Case».

Implicaciones clínicas de la paradoja de la obesidad y la cronoterapia

«Hay tres implicaciones clínicas para este trabajo», dijo Son. «Primero, analizamos la función del reloj molecular en el tejido cardíaco de pacientes con miocardiopatía dilatada que se sometieron a trasplantes de corazón para explorar si la función del reloj está relacionada con la gravedad de la dilatación cardíaca en humanos. Se tomaron muestras de tejido en diferentes momentos del día y la proporción de la expresión génica de los genes circadianos Rev-erbα/β y Bmal1 para proporcionar un patrón temporal. Descubrimos que el patrón temporal del corazón se correlaciona con la gravedad de la dilatación cardíaca».

«La segunda implicación es que la obesidad y la resistencia a la insulina, dos factores de riesgo clínicos conocidos para la insuficiencia cardiaca, paradójicamente pueden proteger contra la insuficiencia cardiaca durante un período de tiempo, posiblemente al proporcionar ácidos grasos en la fase de reposo», dijo Son.

Finalmente, los investigadores exploraron la posibilidad de manipular farmacológicamente los ácidos grasos y el metabolismo del azúcar para mejorar la condición. Descubrieron que, si bien los medicamentos pueden ayudar a restaurar las vías metabólicas alteradas, es importante administrar medicamentos compatibles con el ritmo circadiano interno de las vías metabólicas correspondientes. Si los medicamentos se administraron de forma asincrónica con la vía que se suponía que debía restaurarse, el tratamiento no mejoró la condición cardíaca”.

Estos hallazgos resaltan la importancia de la terapia cronológica, la programación de medicamentos de acuerdo con el ritmo circadiano, no solo en este estudio, sino para muchos otros medicamentos.

«De los 100 medicamentos más recetados en Estados Unidos, al menos la mitad tiene un objetivo relacionado con el ritmo circadiano», dijo Zhang. «Esto sugiere que para que estos medicamentos sean efectivos, deben tomarse con un límite de tiempo. Desafortunadamente, no lo son. Queremos enfatizar la importancia de tener en cuenta el ritmo circadiano al programar los medicamentos».