Los cambios estructurales en la interfaz de unión al receptor pueden inducir la aptitud inmunitaria de la variante delta del SARS-CoV-2

Los investigadores de la Universidad Internacional de Florida investigaron los cambios estructurales inducidos por mutaciones en la variante delta del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) que podrían contribuir a las capacidades de evasión inmunológica.

Los científicos han determinado que ciertas modificaciones en la interfaz de unión al receptor facilitan una variante delta que escapa a la neutralización mediada por anticuerpos. El estudio está disponible actualmente en bioRxiv* Servidor de preimpresión.

antecedentes

Entre las diversas variantes genéticas de SARS-CoV-2 identificadas hasta ahora, la variante B.1.617.2, también conocida como variante delta, es la más afectada. Poco después de que se identificara por primera vez en India, la variante delta desencadenó una segunda ola de complicaciones devastadoras que agotaron la economía y el sistema de atención médica del país.

Debido a su rápida y acelerada propagación dentro y fuera de la India, la variable delta ha sido clasificada como una variable de interés (VOC) por la Organización Mundial de la Salud.

Aunque las vacunas disponibles actualmente han mostrado una eficacia neutralizante contra la variante delta, la evidencia sugiere que los anticuerpos neutralizantes causados ​​por la infección o vacunación natural del SARS son relativamente menos efectivos contra la variante delta.

En el estudio actual, los científicos investigaron cómo los cambios estructurales causados ​​por mutaciones en la interfaz de unión al receptor de una variante delta afectan su unión a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y los anticuerpos neutralizantes.

Específicamente, analizaron los complejos anticuerpo-RBD y ACE2-RBD disponibles en el Protein Data Bank y compararon las diferencias en las interacciones anticuerpo / ACE2-RBD causadas por mutaciones en la variante delta.

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Notas importantes

Los científicos realizaron una simulación de dinámica molecular de delta RBD y observaron que las mutaciones L452R y T478K están presentes en el motivo de unión al receptor que abarca desde 438 hasta 508. Por lo tanto, esta interfaz es un objetivo potencial para muchos anticuerpos neutralizantes.

Al analizar las modificaciones estructurales en esta interfaz, observaron que los residuos de aminoácidos en forma de β-loop- (residuos 472 a 490) tenían la mayor flexibilidad para las principales variantes del SARS-CoV-2, incluido B.1.1.7, b 1.351 y B 1.617.2.

Un análisis adicional identificó un enlace de hidrógeno más fuerte entre las hebras y una interacción de puente salino significativamente aumentada entre las cadenas laterales R454 y D467 en la variante delta. La mayor interacción entre las cadenas, que parece resultar de la mutación L452R, es responsable de una mayor estabilidad en la interfaz de unión al receptor.

La mutación T478K se encuentra en la variante delta en forma de β-loop-, que contiene un enlace disulfuro entre los residuos C480-C488. Curiosamente, los científicos notaron que al adoptar una forma más estable y diferencial que las otras variantes, la variante delta mostró una menor elasticidad en el modelo de bucle β.

En conjunto, los científicos concluyeron que los cambios en la forma del bucle β y las hebras son colectivamente responsables de los cambios estructurales generales en la interfaz de unión al receptor, que a su vez se correlacionan con una interacción reducida delta-RBD con los anticuerpos neutralizantes.

a) RBD es complejo con ACE2.  Los sitios de mutaciones en el RBD de la variante delta están resaltados en la representación de VDW b) Los segmentos de bucle compuestos por los residuos 438-447 y 499-508 (región 1) están resaltados en naranja, la región de la hoja β que consta de los residuos 448 - 455 y 491-498 están resaltados (región 2) en amarillo y el bucle de unión al receptor consta de los residuos 472-490 (región 3) en violeta.  El enlace disulfuro en el anillo, así como las mutaciones en la variante delta, se muestran como barras.

a) RBD es complejo con ACE2. Los sitios de mutaciones en el RBD de la variante delta están resaltados en la representación de VDW b) Los segmentos de bucle compuestos por los residuos 438-447 y 499-508 (región 1) están resaltados en naranja, la región de la hoja β que consta de los residuos 448 – y 455 y 491-498 están resaltados (Región 2) están en amarillo y el bucle de unión al receptor consta de los residuos 472-490 (región 3) en violeta. El enlace disulfuro en el anillo, así como las mutaciones en la variante delta, se muestran como barras.

Interacción entre delta RBD y anticuerpos neutralizantes

Al analizar alrededor de 118 complejos RBD-anticuerpo, los científicos observaron que la mayoría de los anticuerpos neutralizantes interactúan con los residuos β-loop-Y473, A475, N487 y E484.

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En su análisis, señalan que para la variante delta, hubo un aumento en la distancia entre diferentes sitios de unión de anticuerpos en la interfaz de unión del receptor delta, lo que podría atribuirse a una escasa interacción anticuerpo-delta RBD y a la resistencia de la variante delta a la neutralización. anticuerpo.

Estudia la importancia

El estudio destaca cómo las mutaciones L452R / T478K RBD se relacionan con los cambios estructurales en las interfaces de unión de anticuerpos y ACE2 en la variante delta y cómo estos cambios estructurales afectan la infección viral y la capacidad de evasión inmune.

Los resultados del estudio revelan que la forma de bucle β de unión al receptor en la variante delta adopta una conformación alterada pero estable que provoca la separación de algunos bucles de unión de anticuerpos. En conjunto, estos cambios pueden reducir la afinidad de unión de los anticuerpos neutralizantes delta.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Custodia Zayas

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