### Introducción Los gránulos de estrés son estructuras dinámicas compuestas de ARN y proteínas que surgen en el citoplasma en respuesta a una variedad de tensiones. Estas estructuras se forman por separación de fases líquido-líquido y generalmente se desmontan inmediatamente después de que se libera la tensión inicial. Los gránulos de estrés se agregan cuando la suma de las interacciones proteína-proteína-proteína, ARN y ARN cruza un cierto umbral conocido como umbral de filtración. Cuando se excede este umbral, las moléculas individuales de proteína y ARN forman una red extendida del sistema que se separa de su entorno para formar un gránulo distinto. Cuando la red de reacción cae por debajo del umbral de filtración, los gránulos se desintegran. Para los gránulos de estrés, G3BP1 y G3BP2 son las proteínas que proporcionan la mayor contribución a la determinación del umbral de filtración para la agregación de gránulos. ### Justificación Si bien se ha avanzado mucho en la comprensión de la base molecular del ensamblaje de los gránulos de tensión, se sabe poco sobre los mecanismos que gobiernan su eliminación. Este proceso es de particular interés dado que muchas de las mutaciones que causan la neurodegeneración conducen a una depuración defectuosa de los gránulos de estrés. La investigación actual de los mecanismos de desensamblaje de gránulos de estrés se basó en los hallazgos de un informe complementario de que G3BP1 es omnipresente cuando los gránulos de estrés se agregan en respuesta al choque térmico, pero no cuando las células están expuestas a otros tipos de estrés estimulante de gránulos. ### Resultados Encontramos que la eliminación de los gránulos de estrés en las células humanas cultivadas se realiza a través de una de dos vías posibles: degradación independiente de la autofagia o degradación dependiente de la autofagia. El destino de los gránulos de tensión depende de cuánto tiempo permanezcan agregados. Los gránulos de estrés persistente, como los que surgen a través del estrés crónico o mutaciones de enfermedades, fueron eliminados por degradación dependiente de la autofagia. Por el contrario, los gránulos de vida corta se desmontaron de una manera independiente de la autofagia, lo que permitió el reciclaje de los componentes. Además, el mecanismo por el cual se desmontan los gránulos de tensión depende de la naturaleza de la tensión inicial. Determinamos el mecanismo molecular del desmontaje de gránulos de estrés inducido por estrés por calor y descubrimos que este mecanismo dependiente de ubiquitina es específico del choque térmico y no de otros tipos de estrés. En respuesta al choque térmico, la poliubiquitinación de G3BP1 permitió la unión por FAF2, un adaptador conectado al retículo endoplásmico (ER) para la segregación de ubiquitina dependiente de p97 / VCP. La extracción posterior de G3BP1 de los gránulos de tensión por VCP conduce a su desmontaje. Las mutaciones patogénicas en VCP perjudican este mecanismo de desmontaje. ### Conclusión Descubrimos que el destino de los gránulos de estrés y su mecanismo de eliminación dependen del contexto en el que se formaron y la duración de su agregación. En el caso de choque térmico, la ubiquitilación y la posterior eliminación de G3BP1 reduce las fuerzas impulsoras dentro de la red de gránulos de tensión por debajo del umbral de filtración para la separación de fases. Además, la localización de FAF2 en la membrana del RE indica que los gránulos de estrés que surgen en respuesta al estrés por calor se desmontan en el RE, en consonancia con otras respuestas de estrés dependientes del choque térmico, como la respuesta de la proteína desplegada y la degradación relacionada con el RE. Las mutaciones patogénicas en VCP no solo alteran la desgranulación de los gránulos de estrés dependiente de la autofagia, como se informó anteriormente, sino que también afectan la desgranulación independiente de la autofagia. Por tanto, las mutaciones en VCP representan un vínculo mecanicista entre las transiciones de fase aberrantes y la neurodegeneración. Este hallazgo es consistente con otras mutaciones que causan enfermedades (p. Ej., Mutaciones en regiones intrínsecamente perturbadas de proteínas de unión a ARN, expansión de repeticiones de hexanucleótidos en C9ORF72) que afectan de manera similar las transiciones de fase intracelular. ![Figure][4]
Los gránulos de estrés por choque térmico se desintegran cuando se polisulfata G3BP1. G3BP1 ubiquitinated interactúa con la proteína FAF2 asociada a ER, que se relaciona con VCP dependiente de ubiquitina. La selección de G3BP1 permite que la red de interacción del gránulo de tensión caiga por debajo del umbral de filtración de la separación de fases, lo que lleva al desmontaje. Los gránulos de estrés son condensadores dinámicos reversibles compuestos de ARN y proteína que se ensamblan en células eucariotas en respuesta a una variedad de estreses y generalmente se lisan después de eliminar el estrés. Se conoce bien la formación y el ensamblaje de los gránulos de tensión, pero se sabe poco sobre los mecanismos que gobiernan la disociación. Un mal desmontaje ha causado enfermedades que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal y proteinopatía multisistémica. Usando células humanas cultivadas, encontramos que el desensamblaje de los gránulos de estrés dependía del contexto: específicamente en el caso de choque térmico, el desensamblaje requiere la ubiquitinación de G3BP1, la proteína central dentro de la red de proteínas de ARN granulado. Encontramos que la G3BP1 ubiquitinada interactúa con la proteína FAF2 asociada al retículo endoplásmico, que actúa sobre la segregación dependiente de ubiquitina de p97 / VCP (proteína que contiene falucina). Por lo tanto, la selección de G3BP1 debilitó la red de interacción del gránulo de tensión, lo que resultó en la desgranulación del gránulo.
[1]: /lookup/doi/10.1126/science.abc3593
[2]: /lookup/doi/10.1126/science.abf6548
[3]: /lookup/doi/10.1126/science.abj2400
[4]: suspendido: si
