Científicos de Pensilvania descubren cómo un trastorno inflamatorio aumenta la susceptibilidad a otro

El sistema inmunológico recuerda. Esta memoria, recuperada a través de encuentros previos con amenazas como bacterias o virus, suele ser una ventaja. Pero cuando este recuerdo desencadena desencadenantes internos, como la inflamación crónica, puede ser dañino y perpetuar una respuesta inmunitaria equivocada.

En un nuevo artículo en celda de prisiónInvestigadores de la Facultad de Odontología, junto con un equipo internacional que incluye a colegas de la Universidad Técnica de Dresde, han establecido el mecanismo por el cual una memoria inmune innata puede causar un tipo de condición inflamatoria; En este ejemplo, enfermedad periodontal-; para aumentar la susceptibilidad a otro-; Aquí, artritis-. Mediante modificaciones en precursores de células inmunitarias en la médula ósea. En un modelo de ratón, el equipo demostró que los receptores de trasplantes de médula ósea corren el riesgo de sufrir una artritis más grave si el donante tiene enfermedad periodontal.

Aunque usamos la periodontitis y la artritis como modelo, nuestros hallazgos van más allá de estos ejemplos. Este es de hecho un mecanismo central, un principio unificador basado en la asociación entre una variedad de comorbilidades».

George Huggingales, profesor de odontología en Pensilvania y autor correspondiente

Los investigadores señalan que este mecanismo también puede provocar una reconsideración de cómo se seleccionan los donantes de médula ósea, ya que los donantes con ciertos tipos de memoria inmunológica derivados de afecciones inflamatorias subyacentes pueden poner a los receptores de trasplantes de médula ósea en riesgo de sufrir trastornos inflamatorios.

Base de la médula ósea

En trabajos anteriores, Hajishengallis se asoció con el autor correspondiente Triantafyllos Chavakis de la Universidad Técnica de Dresden y colaboradores para explorar el papel de la memoria inmune innata. Sus hallazgos mostraron que, al igual que las células T y las células B en el sistema inmunitario adaptativo, las células mieloides del sistema inmunitario innato, como los neutrófilos y los macrófagos, pueden «recordar» encuentros anteriores y responder mejor cuando se exponen a una nueva amenaza. El trabajo también determinó cómo se codificó esta memoria, se rastreó hasta la médula ósea y mostró que esta «inmunidad entrenada» puede transferirse de un organismo a otro a través del trasplante de médula ósea, protegiendo a los receptores del cáncer a través de la respuesta inmune innata.

Si bien estas son buenas noticias, Hajishengalis y Chavakis también creen que la inmunidad entrenada puede ser dañina en los contextos adecuados. Mientras asistían a una reunión sobre inmunidad innata en Grecia en 2019, los dos científicos intercambiaron ideas mientras cenaban en un bar al aire libre, anotando sus pensamientos en una servilleta. Más tarde formularon algunas de sus hipótesis sobre este posible «lado oscuro» de la inmunidad entrenada en una publicación en Nature Reviews Inmunología en 2021.

«Las ideas fueron así: sabíamos que la periodontitis en la enfermedad periodontal aumenta el riesgo de comorbilidades como la enfermedad cardiovascular», dice Hujishingalis. «Y lo contrario también es cierto: las personas con colitis inflamatoria, por ejemplo, tienen una mayor prevalencia de enfermedad periodontal. Se han propuesto varios mecanismos, pero ningún mecanismo unificador puede explicar esta tendencia binaria».

«Empezamos a pensar en un posible mecanismo unificador que podría ser la base de la asociación entre varias comorbilidades distintas», dice Chavakis.

Sobre la base de su hallazgo anterior relacionado con precursores ‘entrenados’ en la médula ósea, los científicos se propusieron ver si podían rastrear la fuente de la asociación entre enfermedades con entrenamiento inmunitario innato que ya sabían que ocurre en la médula ósea.

En un esfuerzo por probar esta hipótesis, el equipo primero mostró que dentro de una semana de inducir a un ratón a desarrollar enfermedad periodontal, las células mieloides del animal y sus células progenitoras se habían expandido en la médula ósea. Después de examinar estas células semanas más tarde, después de que la periodontitis se hubiera resuelto intencionalmente, los investigadores no notaron cambios significativos en la forma o el comportamiento de las células.

Sin embargo, estas células progenitoras parecían haber conservado la inflamación a la que estaban expuestas, porque contenían cambios genéticos importantes: cambios en los marcadores moleculares que afectan las formas en que los genes se activan y desactivan, pero no alteran la secuencia real del ADN. Los investigadores encontraron que estos cambios, que son causados ​​por la inflamación, pueden alterar la forma en que se expresarán los genes después de un desafío futuro. Los investigadores notaron que el patrón general de cambios epigenéticos estaba asociado con firmas conocidas de la respuesta inflamatoria.

Los ratones con enfermedad periodontal inducida también tuvieron respuestas más intensas a un desafío posterior al sistema inmunológico, evidencia de inmunidad entrenada.

Para armar el cuadro completo sobre el vínculo entre las condiciones inflamatorias, un «ensayo crítico», explica Hujchengalis, fue un trasplante de médula ósea. Los ratones con periodontitis, una forma grave de enfermedad periodontal, sirvieron como donantes, al igual que un grupo de ratones sanos que actuaron como controles. Se trasplantaron 200 células madre de médula ósea en ratones que no tenían enfermedad periodontal antes y cuya médula ósea fue irradiada. Después de unos meses, estos ratones fueron expuestos a anticuerpos contra el colágeno, lo que provocó artritis.

“Los ratones que recibieron trasplantes de ratones con periodontitis desarrollaron una artritis más grave que los ratones que recibieron una donación de células madre de ratones sanos”, dice Haggishingalis.

«La artritis más alta en los ratones receptores fue causada por las células inflamatorias derivadas de las células madre entrenadas para la periodontitis», dice Chavakis.

Otros experimentos sugirieron que una vía de señalización gobernada por el receptor de la molécula IL-1 jugó un papel vital en la contribución a esta memoria inflamatoria. Los investigadores encontraron que los ratones que carecían de la señalización del receptor de IL-1 no podían generar una memoria inmunológica que hiciera que los ratones receptores fueran más susceptibles a las comorbilidades.

El trabajo tiene implicaciones para los trasplantes de médula ósea en humanos y es un curso común de terapia en el tratamiento de la leucemia.

«Por supuesto, es genial encontrar un donante compatible para un trasplante de médula ósea», dice Hujchingingalis. «Pero nuestros hallazgos sugieren que es importante que los médicos sean conscientes de cómo el historial médico del donante afectará la salud del receptor».

El trabajo también confirma que el bloqueo de la señalización del receptor de IL-1 podría ser un enfoque eficaz para mitigar estos efectos indirectos de los inmunomoduladores entrenados.

«Hemos visto anticuerpos anti-IL-1 utilizados en ensayos clínicos para la aterosclerosis con excelentes resultados», dice Hujishingalis. «Podría ser en parte porque estaba frenando esta inmunidad entrenada que no puede adaptarse».

Los proyectos de seguimiento estudian cómo otras afecciones inflamatorias están relacionadas con la enfermedad de las encías, dicen los investigadores, una señal de cuán importante es la salud bucal para la salud en general.

«Estoy tan orgulloso del campo dental que este trabajo, que es importante para una amplia gama de condiciones médicas, comenzó con un examen de salud oral», dice Hujchingalis.